Familiære interstitielle lungesygdomme

1.1. DEFINITION OG FOREKOMST

Interstitielle lungesygdomme (ILS) er en stor heterogen gruppe af kroniske lungesygdomme karakteriseret ved inflammation og/eller fibrose af lungeparenkymet. Denne guideline omhandler screening og udredning af personer, hvor en familiær disposition til fibrotisk ILS, som oftest benævnes pulmonal fibrose, mistænkes. I denne guideline anvendes pulmonal fibrose som term.

Definitionen af familiær pulmonal fibrose (FPF) opfyldes hos personer med enhver form for pulmonal fibrose, der har mindst ét tilfælde af pulmonal fibrose blandt første og/eller andengradsslægtninge (2).

Der foreligger endnu ikke danske epidemiologiske opgørelser af incidens og prævalens af FPF. Internationale studier har påvist, at en genetisk prædisposition kan påvises hos 10-15% af patienter med idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) samt at disses slægtninge har en 9-10 gange øget risiko for at udvikle pulmonal fibrose generelt. Resultater fra et nyligt studie har påvist, at patogene varianter i telomer relaterede gener (TRG) er hyppigere præsenteret end tidligere antaget ved patienter med IPF, idet patogene TRG varianter blev påvist hos 32% af de testede patienter (7). Der er endnu ingen data for øvrige typer af ILS.

1.2. ÆTIOLOGI – GENETISKE VARIANTER ASSOCIERET MED ILS

Monogene sygdomme er omfattet af termen FPF og flere monogene sygdomme kan være associeret til FPF. De nuværende internationale anbefalinger anbefaler testning af de to hyppigste grupper af gener: TRG og surfaktant relaterede gener (SRG).

Arvegangen for disse er oftest autosomal dominant. Patogene varianter ved TRG og SRG hos patienter med ILS er associeret med en væsentligt øget risiko for at udvikle progressiv fibrotisk ILS (PF-ILS), og særligt hos yngre voksne. Pulmonal fibrose ved yngre personer skal altid rejse mistanken om en mulig TRG eller SRG mutation.

Pulmonal fibrose og ekstrapulmonale manifestationer associeret med mutationer i TRG-varianter kaldes for telomer sygdom eller ”short telomer syndrome.”

Tabel 1: De hyppigste patogene varianter i TRG og SRG associeret til ILS.
* Nogle SRG varianter såsom SFTPA1 og SFTPA2 er associeret med en øget risiko for udvikling af lungeadenocarcinom i tidlig alder.

Nogle internationale centre tester for MUC5B promoter-polymorfisme, der er associeret med en øget risiko for at udvikle pulmonal fibrose, herunder IPF, fibrotisk hypersensitivitetspneumonitits og fibrotisk RA-ILS. MUC5B-promoter polymorfien findes hos 10% af den europæiske baggrundsbefolkning, og penetransen mht. udvikling af pulmonal fibrose er lav. MUC5B promoter-polymorfisme er i mindre grad associeret til FPF og der testes aktuelt ikke for denne i Danmark (2).

1.3. SYMPTOMER OG KLINISKE FUND

Voksne patienter med FPF adskiller sig ikke fra patienter med sporadisk pulmonal fibrose, hvad angår klinisk præsentation med dyspnø, hoste, tør fibroseknitren (velcrokrepitation) ved stetoskopi og urglasnegle samt radiologiske og histologiske fund. Patienter med FPF adskiller sig dog ved ofte at være yngre, ved en mere ensartet kønsbalance, mindre tobaksanamnese, ved at sygdommen oftere udvikler sig progressivt, og ved en samlet dårligere overlevelse.

Patienter med SRG-varianter er ofte yngre ved diagnose (30-50 år), og udviser en ligelig kønsfordeling samt har større risiko for at udvikle lungecancer (adenocarcinom).

Tabel 2: Symptomer og fund der indicerer udredning for telomer sygdom hos FPF patienter

1.4. UDREDNING

Det anbefales at følge nedenstående kriterier for udredning af FPF. Patienten bør henvises til den lokale Klinisk Genetiske Afdeling, hvor ekspertise i form af genetisk rådgivning og udredning kan tilbydes. Genetisk rådgivning er fundamental i.f.t. etiske problemstillinger for både patienten og potentielt også for andre familiemedlemmer hvis der påvises en patogen variant. Udredning varetages i samarbejde med de lungemedicinske afdelinger.

Kriterier for at tilbyde patienter henvisning til udredning af FPF:

Patienter med pulmonal fibrose med én eller flere første- eller anden gradsslægtninge med pulmonal fibrose eller mistænkt herfor

Patienter med første- eller anden gradsslægtninge, der er bærer af en patogen variant associeret til udvikling af ILS

Patienter mistænkt for telomer sygdom (se tabel 2)

Patienter med IPF under 50 år. Hos patienter med pulmonal fibrose mellem 50 og 60 år kan henvisning overvejes.

Patienter under 60 år med pulmonal fibrose, der henvises til lungetransplantation

For at identificere patienter med mulig FPF og/eller telomer sygdom er det vigtigt med en grundig primær journaloptagelse, hvor der spørges ind til symptomer og fund som sammenholdes med parakliniske fund (f.eks. abnormale hæmatologiske- og/eller lever- eller dermatologiske præsentationer (tabel 2)) tydende på mulig genetisk komponent som årsag til ILS.

1.5. SCREENING

Screening af asymptomatiske førstegradsslægtninge til patienter med FPF*:

Screening er særligt relevant for:

1. Raske bærere af familiens patogene variant i TRG eller SRG
2. Førstegradsslægtninge til afficerede i familier, hvor der forekommer FPF uden påvist monogen disposition.

Det anbefales at førstegradsslægtninge til patienter med FPF tilbydes nedenstående screeningsprogram med henblik på tidlig opsporing af ILS**:

• HRCT scanning (baseline scanning) og udvidet lungefunktionsundersøgelse fra 45 års alderen
• Hvis index-patienten fik påvist sygdom i tidlig alder, da anbefales at påbegynde screening 5-10 år tidligere end indekspatientens diagnosealder
• Årlig udvidet lungefunktionsundersøgelse. Ved faldende parametre foretages HRCT.
• Hvis der opstår persisterende lungesymptomer som åndenød og hoste bør der foretages udvidet lungefunktionsundersøgelse og HRCT scanning
• For raske personer som bærer en patogen variant i TRG anbefales, foruden ovenstående, kontrol i henhold til guideline for ”Telomersygdomme udredning og opfølgning” (8)
• Rådgivning og vejledning til screeningskontroller med særligt fokus på undgåelse af risikofaktorer for udvikling af pulmonal fibrose (rygning, organisk og mineralsk støv samt potentielt lungetoksisk medicin)

* Der er på nuværende tidspunkt sparsom evidens og guideline anbefaling vedr. screening af asymptomatiske førstegradsslægtninge til FPF patienter og disse anbefalinger læner sig op ad de internationale rekommandationer.

** Tidlig identifikation af IPF og PF-ILS kan være vigtigt i forhold til at starte antifibrotisk behandling tidligt mhp. at bremse sygdomsprogression samt tidlig identifikation af mulige kandidater til lungetransplantation.

1.6. LUNGETRANSPLANTATION OG FPF

Patienter med FPF eller påvist monogen genetisk sygdom anses ifølge de internationale anbefalinger som potentielle transplantationskandidater på lige fod med andre ILS patienter. Studier har vist samme outcome for FPF patienter, der har modtaget lungetransplantation sammenlignet med patienter med sporadisk fibrotisk ILS. Påvises der patogene TRG varianter skal patienten følges tæt efter lungetransplantation, hvad angår den immunsupprimerende behandling. Studier har vist, at TRG varianter øger risikoen for infektion og giver øget risiko for hæmatologiske komplikationer og nyrefunktionspåvirkning efter en lungetransplantation.

1.7. BEHANDLING

Det anbefales at FPF patienter behandles med antifibrotisk medicin på samme måde som IPF-patienter og ILS-patienter, der opfylder kriterierne for PF-ILS. Der henvises til Dansk Lungemedicinsk Selskabs vejledning: https://lungemedicin.dk/idiopatisk-pulmonal-fibrose-ipf/ og Progressiv Fibrotisk – ILS (PF-ILS) – DLS | Dansk Lungemedicinsk Selskab.

De kliniske studier der er foretaget med den nuværende antifibrotiske medicin har inkluderet patienter uafhængigt af genetisk status. Endvidere har retrospektive analyser vist samme effekt af antifibrotisk medicin på reduktion i FVC-fald og med samme sikkerhedsprofil for FPF-patienter, som for sporadiske ILS patienter inkl. IPF-patienter.

1.8. KONTROL

Patienter med FPF skal kontrolleres efter samme retningslinjer som de øvrige ILS-patienter. For raske slægtninge i øget risiko henvises til afsnit 1.6.

1.9. REFERENCER

1. Borie R, Guen PL, Ghanem M, et al. The genetics of interstitial lung diseases. European Respiratory Review. 2019;28(153):190053.
2. Borie R, Kannengiesser C, Antoniou K, et al. European Respiratory Society Statement on Familial Pulmonary Fibrosis. European Respiratory Journal. 2023;61:2201383.
3. Newton CA, Batra K, Torrealba J, et al. Telomere-related lung fibrosis is diagnostically heterogeneous but uniformly progressive. Eur Respir J. 2016;48(6):1710-20
4. Newton CA, Oldham JM, Applegate C, et al. The Role of Genetic Testing in Pulmonary Fibrosis: A Perspective From the Pulmonary Fibrosis Foundation Genetic Testing Work Group. Chest. 2022;162(2):394-405
5. Justet A, Klay D, Cottin V, et al. Tolerance and efficacy of antifibrotic treatments in IPF patients carriying telomere related gene mutations. European Respiratory Journal
6. Borie R, Kannengiesser C, Hirschi S, et al. Severe hematologic complications after lung transplantation in patients with telomerase complex mutations. J Heart Lung Transplant. 2015 Apr;34(4):538-46.
7. Peljto AL, Blumhagen RZ, Walts AD, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Is Associated with Common Genetic Variants and Limited Rare Variants. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207(9):1194-202.
8. https://dsmg.dk/wp-content/uploads/2024/04/Telomersygdomme-udredning-og-opfoelgning.pdf (2024)