Lungeinfektioner med nontuberkuløse mykobakterier (NTM)

1.1. DEFINITION OG FOREKOMST

Lungeinfektion med andre mykobakterier end Mycobacterium tuberculosis komplekset (omfattende M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, m.fl.) eller M. lepra benævnes varierende som pulmonal atypisk, opportunistisk eller nontuberkuløs mykobakteriose (NTM) eller “mycobacteriosis other than tuberculosis” (MOTT). Disse mykobakterier er genetisk beslægtede med M. tuberculosis og M. lepra, der forårsager tuberkulose henholdsvis spedalskhed.

Isolation af NTM i bronkiesekret hos mennesker kan være udtryk for kontaminering, subklinisk kolonisering, aktiv kronisk infektion eller svær livstruende infektion. Mykobakterier kan i princippet give infektion i alle organer, men involverer hyppigt lungerne. Herefter ses i aftagende hyppighed perifer lymfadenopati, hud- og bløddelsinfektioner og sjældnere dissemineret infektion hos individer med underliggende immunsuppresion. Lungeinfektioner med NTM kan underinddeles i bronkiektatisk/nodulær sygdom, fibrokaviterende sygdom og hypersensitivitets pneumonitis.

Nedenfor fokuseres på de kliniske, diagnostiske og behandlingsmæssige overvejelser ved de pulmonale infektioner. Hovedparten af anbefalingerne er såkaldt betingede (conditional) og hviler på en lav eller meget lav evidensgrad.

1.2. ÆTIOLOGI

1.2.1. Mikrobiologi

NTM er opportunistiske saprofytter som findes overalt i miljøet i vand (inkl. i postevand og sanitetsinstallationer), jord, støv og hos dyr. Der er karakteriseret næsten 200 species af NTM, hvoraf den hyp­pigst forekommende i Danmark er Mycobacterium avium komplekset (MAC). NTM opdeles i hurtigt og langsomt voksende, hvoraf sidstnævnte kræver dyrkning i op til otte uger (Tabel 1). Den kliniske betydning af de enkelte species kan være meget varierende. Visse arter, f.eks. M. gordonae, betragtes som forurening uden klinisk betydning, mens eksempelvist M. kansasii overvejende er sygdomsfremkaldende. M. abscessus komplekset er oftest særligt behandlingsrefraktære.

Påvisning af NTM og identifikation af species omfatter både konventionel mikroskopi og dyrkning samt DNA-baserede metoder som PCR og helgenomssekventering, som alt sammen varetages af Statens Serum Institut.

1.2.2. Smitteforhold

Modsat M. tuberculosis er der ikke evidens for menneske-til-menneske smitte udover for M. abscessus blandt patienter med cystisk fibrose. Infektion og kolonisation skyldes inhalation af bakterier fra det omgivende miljø.

1.3. EPIDEMIOLOGI

I Danmark var der i perioden 1991-2015 årligt ca. 100-200 dyrkningspositive NTM isolater svarende til en årlig incidens rate på 2,57/100.000 personer. Incidensen var højst hos børn under 4 år, som oftest får cervikal lymfadenit, og hos voksne over 55 år. De hyppigst isolerede species er MAC, M. gordonae, M. abscessus kompleks, M. malmoense og M. xenopi. I modsætning til de fleste andre lande, har man i Danmark ikke kunne genfinde en stigende forekomst af NTM. Fem-års kumuleret mortalitetsrate er op til 30-40%.

1.4. UDREDNING

1.4.1. Klinisk billede, symptomer og risikofaktorer

Symptomerne på NTM-lungesygdom kan være uspecifikke og omfatter typisk længerevarende hoste, træthed, dyspnø, subfebrilia, nattesved, vægttab og evt. hæmoptyse.

Infektionen ses især hos patienter med strukturel lungesygdom, særligt ved bronkieektasier, cystisk fibrose eller svær KOL med emfysem, og sjældnere ved ILS og andre lungesygdomme. Patienter i immundæmpende behandling (f.eks. kemoterapi, inhalationssteroid, infliximab, etanercept, eller adalimumab) eller med immundefekter er også i øget risiko. HIV-infektion er associeret med disseminerede NTM-infektioner, og der er også beskrevet andre immundefekter med forøget risiko for NTM-lungeinfektioner indenfor særligt Th1- og makrofag-defekter.

1.4.2 Diagnostik af underliggende tilstande

Ved påvisning af NTM bør patienten udredes og behandles for underliggende lungesygdom. Et udredningsprogram kunne bestå af lungefunktionsundersøgelse og HRCT-scanning af thorax mhp. påvisning af strukturelle forandringer som bronkiektasier og bullae.

Hos yngre personer eller hos patienter uden oplagt underliggende lungesygdom, bør man endvidere henvise til immundefekt-udredning på en infektionsmedicinsk afdeling.

1.4.3. Diagnostik

Påvisning af NTM i prøver fra de nedre luftveje kan være udtryk for kolonisation såvel som for klinisk betydende sygdom, og påvisning af mykobakterier er ikke altid ensbetydende med behandlingsindikation. ATS/ERS/ESCMID/IDSA anbefaler brugen af kriterier for behandlingsindikation for NTM-lungesygdom (Tabel 2). Disse omfatter overordnet lungesymptomer, karakteristiske billeddiagnostiske fund og mikrobiologisk påvisning af mykobakterier, og samtidig udelukkelse af andre diagnoser.

Patienter som ikke opfylder kriterierne for NTM-lungesygdom bør følges indtil diagnosen kan be- eller afkræftes.

1.5. BEHANDLING

Håndtering af patienter med NTM omfatter optimering af eventuel underliggende lungesygdom, herunder rygestop, fysisk aktivitet og optimering af evt. inhalationsmedicin eller anden farmakologisk behandling; samt optimering af sekretmobilisering med lungefysioterapi, PEP-fløjte samt evt. stillingsdrænage og CPAP.

Vurdering af hvorvidt der foreligger indikation for at starte antibiotika baseres på en afvejning af risici og fordele. Det forhold at en patient opfylder ovennævnte diagnostiske kriterier indebærer ikke i sig selv en obligatorisk behandlingsindikation. Kaviterende sygdom, lavt BMI, lavt albumin, forhøjede inflammationsparametre og fund af syrefaste stave er prognostiske markører for et dårligt udfald talende for behandling.

I en del tilfælde er watchful waiting den foretrukne strategi, idet behandlingen er langvarig, kan være forbundet med betydelige bivirkninger, og oftest består af minimum 3-stofsbehandling i mindst 1,5 år. Endvidere skal andre mulige konkurrerende årsager til symp­tomerne udredes og behandles. Udredningen og behandlingen anbefales varetaget af højt specialiserede lungemedicinske afdelinger med kompetencer indenfor dette.

Den anbefalede medicinske behandling er afhængig af species (se 1.5.1 til 1.5.4 samt tabel 3, 4 og 5). Varighe­den af den medicinske behandling afhænger af tidspunktet for dyrkningsnegativitet, hvorfor jævnlig dyrkningskontrol anbefales. Kirurgisk behandling benyt­tes sjældent, men kan efter konference med specialiserede thoraxkirurger overvejes ved medicinsk behandlingsrefraktære tilfælde med lokaliseret kaviterende sygdom, særligt aggressive species, resistens eller komplikationer som f.eks. svær hæmoptyse og svær grad af lokaliserede bronkieektasier.

Der er kun sparsom evidens for sammenhængen mellem in vitro antibiotisk følsomhed og klinisk effekt, hvorfor ATS/ERS/ECSMID/IDSA for nuværende kun anbefaler resistensbestemmelser for udvalgte antibiotika (se 1.5.1 til 1.5.4).

Vedrørende doseringsanbefalinger, bivirkninger og anbefalinger til kontrol, se tabel 3 og 4, som er placeret sidst i nærværende retningslinje.

1.5.1. MAC

Ved MAC sygdom anbefales kombinationen af makrolid, ethambutol og rifampicin (Tabel 4). Hjørnestenen i behandlingen er makrolider og forekomst af resistens herfor er forbundet med højere mortalitet og nedsat sandsynlighed for at opnå dyrkningsnegativitet. Azithromycin foretrækkes fremfor clarithromycin på baggrund af større tolerance, færre interaktioner og mindre pillebyrde. Ved MAC sygdom med mindre udtalte radiologiske forandringer (ikke-kaviterende, bronkiektatisk/nodulær) og følsomhed for makrolider kan anvendes dosering tre gange ugentligt.

Ved fibrokaviterende MAC sygdom eller svær bronkiektatisk sygdom anbefales daglig 3-stofs dosering, og ved makrolidresistens anbefales daglig behandling med rifamycin, ethambutol samt tillæg af i.v.-amikacin i 1-3 måneder.

Behandling bør forsætte minimum 12 måneder efter dyrkningsnegativitet.

Ved behandlingssvigt efter de første 6 måneder overvejes tillæg af inhaleret amikacin. Amikacin i liposomal inhalationssuspension (ALIS) bør foretrækkes, og inhalation af i.v.-formulering doseret på forstøver kan anvendes som alternativ.

Resistensbestemmelse anbefales udført for makrolider og amikacin. Ved recidiv kan udvidet resistensundersøgelse udføres og tolkes i samråd med Afdeling for Tuberkulose og Mykobakterier, SSI.

1.5.2. M. kansasii

Der anbefales behandling med rifampicin, ethambutol og enten isonizaid eller et makrolid (Tabel 4).

Behandlingen tilrettes resistensbestemmelsen for rifampicin. Ved rifampicinresistens kan i stedet anvendes et fluorquinolon.

Ved makrolidbehandling og fravær af kaviterende eller radiologisk svær sygdom kan benyttes doseringer 3 gange ugentligt.
Ellers anbefales daglig behandling.
Behandlingsvarighed minimum 12 måneder.

1.5.3. M. xenopi

Der anbefales daglig behandling med rifampicin, ethambutol og enten et fluorquinolon eller makrolid (Tabel 4). Ved kaviterende sygdom anbefales tillæg af parenteral amikacin og ekspertrådgivning.

Der foreligger ikke evidens til at foreslå specifikke resistensbestemmelser.

Behandling bør forsætte minimum 12 måneder efter dyrkningsnegativitet.

1.5.4. M. abscessus

Ved fravær af makrolidresistens anbefales et makrolidbaseret regime bestående af mindst 3 aktive stoffer (Tabel 5). I initialfasen anbefales i.v.-behandling tilrettet resistensbestemmelser, subsidiært kan anvendes inhaleret amikacin (ALIS foretrækkes, alternativt nebuliseret parenteral formulering).

Ved makrolidresistens, herunder inducerbar resistens (se nedenfor) bør der søges ekspertrådgivning, For specifikke behandlingsanbefalinger henvises til Tabel 5 samt til ATS/ERS/ESCMID/IDSA 2020.

Resistensbestemmelse anbefales udført for makrolider og amikacin. Der anbefales undersøgelse for erm(41) genet, som er forbundet med makrolidresistens og har stor prognostisk betydning for behandlingsudfaldet.

Efter den initiale behandling anbefales kontinuerlig behandling i mindst 12 måneder.

1.5.5. Øvrige mykobakterier

Ved de øvrige hurtigt og langsomt voksende mykobakterier er evidensen for behandlingen endnu mere sparsom og må fortsat afhænge af ekspertvurdering.

1.6. KONTROL OG OPFØLGNING

Behandlingen bør løbende revurderes og den kliniske effekt afvejes i forhold til bivirkninger (Tabel 6).

Ved langvarig ethambutol-behandling anbefales en initial øjenlægevurdering og patienten indskærpes til at kontakte læge ved øjensymptomer. Biokemi og EKG anbefales kontrolleret jævnligt.

Billeddiagnostisk opfølgning udføres efter den behandlende læges vurdering, men generelt anbefales CT-scanning efter endt behandling eller ved mistanke om behandlingssvigt til vurdering af effekt, sammenlignet med optagelse inden behandling.

Therapeutic drug monitoring med måling af serumværdier af antibiotika udføres ikke som standard, men er relevant ved mistanke om behandlingssvigt, samt ved behandling med i.v.-aminoglykosider (amikacin), hvor serumkoncentrationen bør overvåges løbende.

Mikrobiologisk monitorering udføres med indsendelse af ekspektorat til dyrkning for mykobakterier med 1-2 måneders interval indtil dyrknings negativitet, så længe patienten er i stand til at producere ekspektorat. 

1.7. TABELLER VEDR. BEHANDLING

Tabel 3. Doseringsforslag for antibiotika benyttet til NTM-lungesygdom.

Reproduceret fra ATS/ERS/ESCMID/IDSA 2020 guideline.
*Linezolid og tigecyclin anbefales doseret én gang dagligt grundet færre bivirkninger forbundet hermed.
**i.v- amikacin er forbundet med en betydelig risiko for irreversibel otoksicitet som er stigende ved højere akkumuleret dosis og høj alder. Såfremt der planlægges længerevarende behandling, tilrådes lavere doseringer og evt. fordelt over flere doseringer. Der tilrådes at tillægge acetylcystein (600 mg x 2 dagligt til en uge efter endt behandling med amikacin), som har vist forebyggende egenskaber over for otoksicitet, og er relativt bivirkningsfrit.

Tabel 4. Anbefalet behandling af M. avium complex, M. kansasii og M. xenopi 

Reproduceret fra ATS/ERS/ESCMID/IDSA 2020 guideline.
Ved patienter med bivirkninger, interaktioner eller resistensproblematikker kan øvrige antibiotika inkludere clofazimin, moxifloxacin og linzeloid. Nogle eksperter foreslår også bedaquiline eller tedizolid.

*Dyrkningspositiv ekspektorat efter 6 måneders konventionel behandling. Inhaleret liposomal amikacin suspension er blevet vist at øge frekvens af dyrkningskonvertering såfremt det tilføjes ved behandlingssvigt af ovenstående regime.

**Overvej ved kaviterende sygdom, svær bronkiektatisk/nodulær sygdom eller makrolid-resistent MAC. Amikacin eller streptomycin kan doseres tre gange ugentligt.

Tabel 5. Anbefalet behandling af M. abscessus angigt af makrolidresistens

Reproduceret fra ATS/ERS/ESCMID/IDSA 2020 guideline.
*Ved mutational resistens er bakteriestammen fænotypisk resistent inden for 3-5 dages inkubation eller ved påvisning af rrl mutation. Ved inducerbar resistens påvises det funktionelle erm(41) gen ved sekventering eller 14 dages inkubation.
⁺Initialfasen defineres ved tiden der gives i.v.-behandling. Kontinuationsfasen er tiden herefter med per oral og evt. inhalationsbehandling.
^¶Forventeligt effektivt, hvorfor dette bør vælges så vidt muligt
^#Makrolid kan tilvælges for dets immunmodulerende effekt, men medregnes ikke som et antibiotisk aktivt stof ved M. absccesus med et funktionelt erm(41) gen. Der tilrådes hyppige dyrkning for at detektere nye mikroorganismer som f.eks. MAC.

Tabel 6. Hyppige bivirkninger og anbefaling til monitorering heraf

Reproduceret fra ATS/ERS/ESCMID/IDSA 2020 guideline.
Behov for kontroller og monitorering bør afhænge af behandlingsregime, alder, komorbiditeter, øvrig medicinering, overlappende interaktioner/toksicitet samt resourcer. Der anbefales som minimum blodprøver hver 1-3 måned ved peroral behandling og ugentligt ved IVbehandling samt efter klinisk vurdering.

1.8. REFERENCER

• Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases [published correction appears in Am J Respir Crit Care Med. 2007 Apr 1;175(7):744-5. Dosage error in article text]. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367-416.
• Daley CL, Iaccarino JM, Lange C, et al. Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: An Official ATS/ERS/ESCMID/IDSA Clinical Practice Guideline [published correction appears in Clin Infect Dis. 2020 Dec 31;71(11):3023]. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
• Haworth CS, Banks J, Capstick T, et al. British Thoracic Society guidelines for the management of non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease (NTM-PD). Thorax. 2017;72(Suppl 2):ii1-ii64.
• Andréjak C, Thomsen VØ, Johansen IS, Riis A, Benfield TL, Duhaut P, Sørensen HT, Lescure FX, Thomsen RW. Nontuberculous pulmonary mycobacteriosis in Denmark: incidence and prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Mar 1;181(5):514-21.
• Hermansen TS, Ravn P, Svensson E, Lillebaek T. Nontuberculous mycobacteria in Denmark, incidence and clinical importance during the last quarter-century. Sci Rep. 2017;7(1):6696.
• Kumar K, Loebinger MR. Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: Clinical Epidemiologic Features, Risk Factors, and Diagnosis. Chest. 2021 Oct 8:S0012-3692(21)04084-8.
• Tsukamura M. Diagnosis of disease caused by Mycobacterium avium complex. Chest 1991; 99: 667–669.
• Kranzer K, Elamin WF, Cox H, Seddon JA, Ford N, Drobniewski F. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of N-acetylcysteine in preventing aminoglycoside-induced ototoxicity: implications for the treatment of multidrug-resistant TB. Thorax. 2015 Nov;70(11):1070-7. doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-207245. Epub 2015 Sep 7. PMID: 26347391.
• Lange C, Böttger EC, Cambau E, et al. Consensus management recommendations for less common non-tuberculous mycobacterial pulmonary diseases. Lancet Infect Dis. 2022 Jan 25:S1473-3099(21)00586-7. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00586-7. Epub ahead of print. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2022 Mar;22(3):e73. P